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祝賀無錫貝塔提供碳14同位素標(biāo)記服務(wù)的圣和藥業(yè)SH-1028新藥

發(fā)布時間：

2019-08-01

祝賀無錫貝塔提供碳14同位素標(biāo)記服務(wù)的圣和藥業(yè)SH-1028新藥

進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)

2019年7月12日，南京圣和藥業(yè)股份有限公司在其微信公號上發(fā)出《招募患者：SH-1028片在非小細(xì)胞肺癌患者中的II期臨床試驗(yàn)》，標(biāo)志著圣和藥業(yè)研發(fā)的SH-1028新藥即將進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)，以評估有效性并確定II期臨床試驗(yàn)推薦劑量。

2018年9月，無錫貝塔醫(yī)藥科技有限公司與南京圣和藥業(yè)股份有限公司簽訂《技術(shù)開發(fā)合同》，為圣和藥業(yè)開發(fā)的創(chuàng)新藥物SH-1028新藥化合物提供碳14（C14）同位素標(biāo)記服務(wù)。合同簽訂后，無錫貝塔迅速組織實(shí)驗(yàn)員隊(duì)伍加班加點(diǎn)，在不到12周內(nèi)提前圓滿完成了C14標(biāo)記合成任務(wù)，放化純度、化學(xué)純度、手性純度、比活度、質(zhì)譜和NMR數(shù)據(jù)等均符合政策法規(guī)要求。合成 [C14]SH-1028，是完成該創(chuàng)新藥物體內(nèi)吸收、分布、代謝動力學(xué)研究的重要部分。此后，無錫貝塔將同位素標(biāo)記樣品運(yùn)至圣和藥業(yè)指定的國內(nèi)第三方藥代動力學(xué)研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行后續(xù)研究。

C14同位素標(biāo)記，是指用C14同位素作為一種標(biāo)記示蹤，制成含有C14的標(biāo)記化合物代替原來的非標(biāo)記化合物。利用C14放射性同位素不斷釋放軟貝塔射線的核物理性質(zhì)，隨時追蹤該化合物在體內(nèi)或體外的位置、數(shù)量及其轉(zhuǎn)變等。相當(dāng)于給目標(biāo)分子化合物裝上了導(dǎo)航定位系統(tǒng)，便于做動物實(shí)驗(yàn)、人體臨床實(shí)驗(yàn)時進(jìn)行定位追蹤。放射性示蹤法可以測到10-14-10-18克水平，即可以從1015個非放射性原子中檢測出1個放射性原子，比目前較敏感的重量分析天平還要敏感107-108倍，而迄今最準(zhǔn)確的化學(xué)分析法很難測定到10-12克水平。對組織器官的定位準(zhǔn)確度可達(dá)細(xì)胞水平、亞細(xì)胞水平乃至分子水平。

原國家食品藥品監(jiān)督管理局2014年5月發(fā)布的《藥物非臨床藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》規(guī)定：

“應(yīng)用放射性同位素標(biāo)記技術(shù)進(jìn)行藥物非臨床藥代動力學(xué)研究。新藥研發(fā)過程中，了解候選藥物在人體和用于毒理和藥效研究的動物體內(nèi)的變化情況至關(guān)重要。因此，在新藥研發(fā)不同階段必須進(jìn)行各種體內(nèi)、體外藥代試驗(yàn)以闡明候選藥物的吸收、分布、代謝和排泄（ADME）等性質(zhì)。盡管液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)已大量應(yīng)用于這些試驗(yàn)，但放射性同位素標(biāo)記技術(shù)仍被廣泛使用。”

“低能量放射性同位素（如C14、H3）標(biāo)記化合物應(yīng)用于藥代動力學(xué)研究，因其生物界背景值很低因而檢測容易且靈敏、半衰期較長而不需根據(jù)放射性半衰期校正試驗(yàn)結(jié)果、可定量分析候選藥物產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物而不需知道它們的結(jié)構(gòu)、產(chǎn)生的非離子化β-射線能量極低而不需特殊防護(hù)，被證明為一種安全有效的特殊技術(shù)，其結(jié)果簡單、明了、可靠，目前在多數(shù)情況下尚無別的取代方法。”

“小分子化學(xué)藥物ADME研究中常用的低能量放射性同位素為碳-14（C14）和氚（H3）。C14標(biāo)記最為常用，其生物界背景低，生物學(xué)幾乎無同位素效應(yīng)而影響代謝，極少發(fā)生同位素交換，靈敏度較H3高而容易定量。體內(nèi)試驗(yàn)除非C14標(biāo)記非常困難或根本無法標(biāo)記、給藥劑量極低需很高的比活性時才選用H3標(biāo)記。”

近年來，無錫貝塔醫(yī)藥科技有限公司攻克了數(shù)十種C14標(biāo)記關(guān)鍵中間體化合物制備技術(shù)，致力于用C14等同位素標(biāo)記技術(shù)，為中國藥企研發(fā)新藥提供技術(shù)支持，提供比送到國外標(biāo)記費(fèi)用更低、效率更高、溝通交流更為方便的優(yōu)質(zhì)服務(wù)，滿足并超越客戶需求，幫助中國藥企降低原創(chuàng)新藥的研發(fā)成本，提高研發(fā)效率，為人類健康事業(yè)添磚加瓦貢獻(xiàn)力量。

附：

【招募患者】SH-1028片對局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者

的安全性和有效性的多中心、開放的II期臨床研究

（摘自圣和藥業(yè)微信公眾號）

1.試驗(yàn)藥物簡介

SH-1028片是第三代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）藥物。本試驗(yàn)適應(yīng)癥是EGFR-T790M突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。

2.試驗(yàn)?zāi)康?/div>

?。。在劑量探索階段，評價不同給藥劑量的SH-1028片治療EGFR-T790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的有效性，確定II期臨床試驗(yàn)推薦劑量（RP2D）；

?。。在擴(kuò)大樣本量的有效性評估階段，基于客觀緩解率（ORR）評價SH-1028片對EGFR-T790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌受試者的有效性。

3.試驗(yàn)設(shè)計(jì)

試驗(yàn)分期：II期

設(shè)計(jì)類型：單臂試驗(yàn)

隨機(jī)化：非隨機(jī)化

盲法：開放

試驗(yàn)范圍：國內(nèi)多中心

試驗(yàn)人數(shù)：300例

4. 入選標(biāo)準(zhǔn)

1) 年齡18歲（含邊界值）以上，性別不限；

2) 經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的轉(zhuǎn)移性或不能進(jìn)行根治性手術(shù)的局部晚期、復(fù)發(fā)的非小細(xì)胞肺癌患者；

3) 對于初診（確診后未接受過任何系統(tǒng)性治療或既往手術(shù)治療后復(fù)發(fā)，對于接受過局部治療的患者，如果局部治療范圍內(nèi)的病灶為非靶病灶，患者可以參加研究）的非小細(xì)胞肺癌患者，須經(jīng)過組織/細(xì)胞學(xué)樣本檢測確認(rèn)有與EGFR-TKI敏感性相關(guān)的EGFR突變（如E19del、L858R、L861Q、G719X等或雙突變）（此條僅適用于Part B的初診患者）；

4) 對于有EGFR-TKI的敏感突變且既往接受過第一、二代EGFR-TKI（例如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼或阿法替尼等）持續(xù)治療后有疾病進(jìn)展，或依據(jù)Jackman標(biāo)準(zhǔn)，臨床曾獲益于第一、二代EGFR-TKI治療（PR/CR，或SD持續(xù)≥6個月）的患者，須有EGFR-T790M突變（組織/細(xì)胞學(xué)樣本檢測確認(rèn)），既往治療線數(shù)可以超過1線（原發(fā)性T790M突變陽性患者要求在檢測取樣前未接受過EGFR靶向治療）（此條適用于Part A和Part B中的EGFR-T790M陽性患者）；

5) ECOG評分為0-2，預(yù)期壽命至少為3個月；

6) 根據(jù)RECIST 1.1實(shí)體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)，患者至少有1個可測量病灶，滿足下列要求：既往未經(jīng)過照射，并且可以準(zhǔn)確測量，基線期最長徑≥10mm（如果是淋巴結(jié)，要求短徑≥15mm），選擇的測量方法應(yīng)可以進(jìn)行準(zhǔn)確重復(fù)測量，可以是計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）或磁共振掃描（MRI）；

7) 骨髓儲備或器官功能正常，需達(dá)到下列實(shí)驗(yàn)室檢測值：中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)≥1.5×109/L；血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L；血紅蛋白≥90g/L；若無肝轉(zhuǎn)移，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）≤2.5倍正常值上限（ULN），若有肝轉(zhuǎn)移，ALT≤5倍ULN；若無肝轉(zhuǎn)移，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）≤2.5倍ULN，若有肝轉(zhuǎn)移，AST≤5倍ULN；若無肝轉(zhuǎn)移，總膽紅素≤1.5倍ULN，若有明確的Gilbert綜合癥（非結(jié)合型高膽紅素血癥）或肝轉(zhuǎn)移，總膽紅素≤3倍ULN；肌酐≤1.5倍ULN，當(dāng)肌酐＞1.5倍ULN時，需要檢查肌酐清除率進(jìn)行確認(rèn)，肌酐清除率需≥50ml/min（實(shí)測值，或者Cockcroft-Gault公式計(jì)算值）；

8) 有生育可能女性受試者應(yīng)愿意在試驗(yàn)期及末次用藥結(jié)束后6個月內(nèi)采用有效避孕措施，并在治療開始前妊娠試驗(yàn)為陰性；

9) 男性受試者愿意在試驗(yàn)期及末次用藥結(jié)束后6個月內(nèi)采取有效避孕措施；

10) 1個月內(nèi)未參加過其他藥物臨床試驗(yàn)；

11) 在試驗(yàn)開始前對本試驗(yàn)知情，并自愿在知情同意書簽署姓名簽名和日期。

5. 排除標(biāo)準(zhǔn)

1)從EGFR-TKI治療到研究治療首次給藥，時間不超過8天或5個半衰期（取時間較長者）；

2)首次給藥前21天內(nèi)接受過任何化療藥物或免疫治療，或首次給藥前14天內(nèi)，使用過除EGFR-TKI以外的靶向治療、內(nèi)分泌治療等抗腫瘤治療；

3)曾使用過奧希替尼或其它第三代EGFR-TKI類藥物（如CO-1686，艾維替尼，艾氟替尼，HS-10296等）或其原料藥、仿制藥；

4)研究治療首次給藥前4周內(nèi)進(jìn)行過重大手術(shù)；

5)研究治療首次給藥前1周內(nèi)進(jìn)行限制照射范圍的姑息性放療；研究治療首次給藥前的4周內(nèi)對30%以上骨髓進(jìn)行放療，或者開展過大面積射野放療；

6)患者目前正在使用（或者不能在首次服用試驗(yàn)藥物前至少1周停藥）已知為CYP3A4強(qiáng)效抑制劑或誘導(dǎo)劑的藥物或草藥補(bǔ)充劑；

7)在4周內(nèi)使用過大劑量糖皮質(zhì)激素（強(qiáng)的松＞10mg/天或等效劑量）或其它免疫抑制劑；

8)在開始研究治療時，既往治療的未恢復(fù)毒性超過CTCAE 1級（脫發(fā)除外，既往鉑類治療相關(guān)神經(jīng)病變可放寬到2級）；

9)脊髓壓迫、腦膜轉(zhuǎn)移或腦轉(zhuǎn)移（無癥狀或病情穩(wěn)定或研究治療開始前不需要使用類固醇、抗驚厥或甘露醇藥物治療滿4周者除外）；

10)有任何提示患有重度或未控制的全身性疾病的臨床依據(jù)，例如研究者認(rèn)為會影響患者對研究方案依從性的未控制高血壓，活動性易出血體質(zhì)，不能控制的胸腹腔積液，其他嚴(yán)重的精神、神經(jīng)、心血管、呼吸等系統(tǒng)疾病；

11)活動性感染，如乙型肝炎、丙型肝炎、人類免疫缺陷病毒（HIV）感染及梅毒感染（HCV-Ab陽性但HCV-RNA≤檢測單位正常值上限、HBsAg陽性但HBV-DNA ≤檢測單位正常值上限可以入組）；

12)符合下列任一心臟標(biāo)準(zhǔn)：在靜息狀態(tài)下，3次心電圖（ECG）檢查得出的平均校正QT間期（QTc）>470msec。各種有臨床意義的心律、傳導(dǎo)、靜息ECG形態(tài)異常，例如完全性左束支傳導(dǎo)阻滯，III度傳導(dǎo)阻滯，II度傳導(dǎo)阻滯，PR間期>250msec；可能增加QTc延長風(fēng)險(xiǎn)或心律失常事件風(fēng)險(xiǎn)的各種因素，例如心力衰竭，低鉀血癥，先天性長QT綜合癥，家族史中一級親屬有長QT綜合征或不到40歲就不明原因猝死，可能延長QT間期的各種合并用藥；

13)有間質(zhì)性肺病病史、藥物性間質(zhì)性肺病病史、需要類固醇治療的放射性肺炎病史或有臨床活動性間質(zhì)性肺病的任何證據(jù)；

14)在五年內(nèi)患有任何其它惡性腫瘤（臨床治愈的宮頸原位癌、基底細(xì)胞或鱗狀上皮細(xì)胞皮膚癌除外）；

15)任何臨床上嚴(yán)重的胃腸道功能異常，可能影響研究藥物的攝入、轉(zhuǎn)運(yùn)或吸收，例如無法口服藥物，難以控制的惡心和嘔吐，大面積胃腸道切除史，未經(jīng)治愈的反復(fù)腹瀉、萎縮性胃炎（發(fā)病年齡小于60歲）、未經(jīng)治愈嚴(yán)重的胃部疾病、克羅恩病，潰瘍性結(jié)腸炎；

16)已知對SH-1028 結(jié)構(gòu)類似化合物或SH-1028片制劑處方中的任何組分（如乳糖、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、滑石粉、硬脂酸鎂、歐巴代）過敏者；

17)處于哺乳期的女性；

18)研究者判定受試者存在任何臨床或?qū)嶒?yàn)室檢查異常或其他原因而不適合參加研究。

6.研究者信息

機(jī)構(gòu)名稱

主要研究者

省市

聯(lián)系人/電話

上海市肺科醫(yī)院

周彩存

上海

朱頔